Le proteine a "dito di zinco" sono in grado di legarsi a sequenze di DNA e possono essere usate per l'editing epigenetico. In questa immagine gli atomi sono rappresentati come sfere con colori convenzionali. Credit: molekuul.be / Alamy Stock Photo.
Un gruppo di ricercatori ha messo a punto e sperimentato su topi uno strumento molecolare per sopprimere l’attività di un gene difettoso che altera l’equilibrio del colesterolo nel sangue.
L’esperimento, condotto al San Raffaele Telethon Institute for Gene Therapy (TIGET) di Milano, descritto su Nature1, è la dimostrazione del fatto che i difetti genetici possono essere trattati senza modificare il DNA, usando l’epigenetica.
Le tecniche di editing genetico per rimuovere, aggiungere o modificare specifiche sequenze di DNA hanno rivoluzionato di recente il trattamento di molte malattie ereditarie. Tuttavia, tagliare il DNA e manipolarlo comporta un rischio di indurre mutazioni dannose. L’editing epigenetico è una nuova tecnica basata sui composti chimici che modulano naturalmente l’attività dei geni, legandosi in modo specifico ad alcuni di loro e, in alcuni casi, bloccando la loro trascrizione e la produzione della corrispondente proteina. Utilizzando le stesse molecole presenti nell'organismo, o altre simili, l’editing epigenetico permette di silenziare geni difettosi in modo reversibile, e più sicuro rispetto all’editing genetico.
I ricercatori a Milano hanno costruito una proteina in grado di legarsi a - e sopprimere - Pcsk9, un gene espresso dalle cellule del fegato che modula il livello di colesterolo nel sangue. Un difetto di Pcsk9 provoca l’ipercolesterolemia familiare, una rara malattia ereditaria associata ad elevato rischio cardiovascolare. I ricercatori hanno assemblato il DNA messaggero che codifica per la proteina, l’hanno incapsulato in nanoparticelle lipidiche e le hanno somministrate alle cellule del fegato di topo attraverso il flusso sanguigno. “Pochi anni fa avevamo sperimentato questa tecnica in vitro”, dice Angelo Lombardo, del TIGET, autore senior dello studio. “Ora abbiamo dimostrato che funziona anche in vivo. Con una singola somministrazione l’attività di Pcsk9 si è ridotta in modo significativo per quasi un anno. Il silenziamento epigenetico persiste anche dopo la replicazione delle cellule. Probabilmente è permanente, ma può essere invertito utilizzando un’altra proteina ingegnerizzata”.
“L’editing epigenetico è un campo di ricerca molto promettente, destinato a progredire in parallelo con l’editing genetico”, dice Anna Cereseto, che dirige il Laboratorio di Virologia Molecolare dell’Università di Trento, non coinvolta nello studio. “Entrambe le tecniche hanno i loro punti di forza. L’editing epigenetico è reversibile e totalmente esente dal rischio di genotossicità. L’editing genetico, d’altra parte, consente una più ampia scelta di interventi”.
