Immagine al microscopio elettronico a scansione, colorizzata, di una cellula (in rosso) infettata da SARS-CoV-2 (in verde), isolata dal prelievo su un paziente. Immagine realizzata al NIAID Integrated Research Facility (IRF) di Fort Detrick, Maryland. Credit: NIAID/NIH.
I danni al DNA potrebbero essere il principale fattore alla base degli effetti dell'infezione da virus Sars-CoV-2, secondo uno studio1 guidato da Fabrizio d'Adda di Fagagna dell'IFOM di Milano. Il gruppo di ricerca, che comprende membri del CNR-IGM di Pavia e dell'ICGEB di Trieste, ha identificato le basi molecolari dell'aggressione cellulare del virus, scoprendo che esso può danneggiare il DNA e bloccarne la riparazione, causando senescenza cellulare e infiammazione cronica.
La senescenza cellulare è un'interruzione del ciclo cellulare che può essere innescata in risposta a stress interni ed esterni. "In precedenza avevamo dimostrato che l'accumulo di danni al DNA porta alla senescenza, che regola il destino delle cellule ed è associata all'invecchiamento e al cancro", spiega d'Adda di Fagagna2. In particolare, il gruppo ha scoperto che il fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) è associato alle cellule che secernono alti livelli di infiammazione e produzione di citochine. In sostanza, la senescenza ha il duplice ruolo di impedire alle cellule di proliferare e di consentire l'infiammazione.
Altri gruppi hanno recentemente dimostrato3 che i virus possono indurre la senescenza, ma nessuno aveva studiato la correlazione tra il danno al DNA e gli effetti della Sars-CoV-2. Esaminando i dati di sequenziamento delle cellule infettate con Sars-CoV-2, D'Adda di Fagagna ha notato che la maggior parte del materiale era costituito da RNA virale. e si è chiesto se il virus avesse un impatto sul danno al DNA. L'intuizione si è rivelata giusta. "Il virus rompe la struttura del DNA e ne impedisce la riparazione, inducendo nella cellula uno stato di senescenza che le fa produrre citochine".
Utilizzando diversi sistemi cellulari in vitro, i ricercatori hanno scoperto che Sars-CoV-2 entra nella cellula e la costringe a cedere ribonucleoside trifosfato (rNTP), il materiale per sintetizzare il suo RNA. Questo, a sua volta, provoca una riduzione dei livelli cellulari di deossinucleoside trifosfato (dNTP), l'elemento costitutivo del DNA.
In parallelo, i ricercatori hanno osservato che il danno al DNA si accumula nella cellula, perché alcune proteine del virus interferiscono con i meccanismi di riparazione cellulare compromettendo la 53BP1, una proteina fondamentale per la riparazione delle lesioni al DNA. Questo provoca la senescenza cellulare e la produzione di citochine infiammatorie.
La "tempesta di citochine" tipica dei casi gravi di COVID-19 potrebbe quindi essere causata non solo da cellule immunitarie, ma anche da cellule in senescenza, suggeriscono i ricercatori. I dati sono stati confermati anche in vivo, sia in modelli murini di infezione sia in tessuti post-mortem di pazienti affetti da COVID-19.
"Vorremmo capire meglio il contributo delle diverse varianti", conclude d'Adda di Fagagna. "A livello cellulare, puntiamo a capire dove si verifica esattamente il danno al DNA per comprenderne meglio l'impatto".
