Coloured scanning electron micrograph (SEM) of a cancer cell from the human colon (large intestine), also known as colorectal cancer. Credit: Steve Gschmeissner/Spl/Getty Images.
Le metastasi e la resistenza alla terapia sono la principale causa di recidiva del cancro. In alcuni casi la ricaduta è rapida, a causa di mutazioni genetiche già presenti nella massa tumorale prima di qualsiasi trattamento. In altri casi, invece, il tumore ricompare anni dopo la terapia e i medici non sanno come né perché. Un passo avanti verso una risposta a queste domande viene ora dallo studio di un team guidato da Marco Cosentino Lagomarsino, dell'IFOM e dell'Università di Milano, e da Alberto Bardelli, dell'Istituto Tumori di Candiolo e dell'Università di Torino. Lo studio, pubblicato su Nature Genetics, è un'elegante combinazione di esperimenti quantitativi e modellizzazione matematica1.
Per studiare il comportamento delle cellule tumorali, gli autori si sono ispirati all'esperimento pionieristico sulla resistenza ai virus nei batteri condotto da Salvador Luria e Max Delbrück negli anni '402 e hanno progettato i loro esperimenti su linee cellulari di cancro del colon (CRC) in modo simile.
"Sapevamo da un nostro precedente lavoro che le cellule CRC umane, dopo alcune terapie, mostrano una maggiore attività soggetta a errori delle DNA-polimerasi, che sono enzimi coinvolti nella replicazione del DNA, e una riduzione della loro capacità di riparare i danni al DNA", spiega Cosentino Lagomarsino. "Come i batteri, le cellule tumorali possono adattarsi alla pressione terapeutica aumentando la loro mutabilità". Infatti, quando sono esposte allo stress creato da terapie molecolari, le cellule tumorali iniziano una risposta nota come "mutabilità adattativa", molto simile alla risposta dei batteri agli antibiotici, che è alla base della resistenza agli antibiotici. Ora gli autori hanno caratterizzato e quantificato questo aumento temporaneo della capacità di mutazione delle cellule.
Gli esperimenti hanno comportato diverse settimane di crescita e morte controllata delle colture cellulari, al fine di costruire una statistica da migliaia di pozzetti in cui venivano coltivate le cellule. Gli scienziati hanno innanzitutto misurato come i parametri di crescita delle cellule CRC fossero influenzati dal trattamento farmacologico. Poi hanno utilizzato un test di fluttuazione in due fasi (la tecnica sperimentale originariamente sviluppata da Luria e Delbruck) per valutare il tasso di mutazioni fenotipiche. Questo test discrimina i cloni resistenti preesistenti da quelli di nuova formazione, consentendo di quantificare i tassi di mutazione sia spontanei che indotti dai farmaci.
Questo lavoro dimostra che le cellule tumorali hanno un asso nella manica che usano per aggirare l'azione delle terapie, spesso portando al fallimento del trattamento e alla recidiva della malattia. Tuttavia, rivela anche nuovi punti deboli delle stesse cellule tumorali. Gli esperimenti futuri potrebbero concentrarsi sull'identificazione delle proteine chiave che modulano la capacità di mutazione delle cellule tumorali, consentendo forse di bloccarle con i farmaci e prevenire la recidiva del tumore.
