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L'incerto futuro del vaccino COVID-19 italiano

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Ricercatori al lavoro nei laboratori ReiThera a Castel Romano, vicino Roma. Credit: Alessandro Serrano/AGF/Universal Images Group via Getty Images.

Mentre ricercatori e produttori di farmaci in tutto il mondo si davano da fare per sviluppare vaccini che potessero fermare il COVID-19, una piccola azienda biotech vicino a Roma chiamata ReiThera si univa alla gara. Nell'agosto 2020, con il sostegno finanziario del governo italiano, iniziava le prime fasi di sperimentazione del suo potenziale vaccino. L'azienda prevedeva di produrre fino a 100 milioni di dosi all'anno.

Presentato inizialmente come un'opportunità per rendere l'Italia autosufficiente nella produzione di vaccini per il COVID-19, il progetto di ReiThera ha incontrato poi una serie di ostacoli, compreso lo stop della Corte dei Conti agli investimenti pubblici nella società. Il 12 luglio, l'azienda ha annunciato che il suo vaccino, secondo gli studi clinici intermedi, provoca una forte risposta immunitaria e nessun effetto collaterale.

Il vaccino di ReiThera è basato su un virus del raffreddore dei gorilla, chiamato adenovirus, modificato in modo che non possa replicarsi nelle cellule umane. L'adenovirus trasporta le istruzioni genetiche per la proteina spike che il virus SARS-CoV-2 usa per infettare le cellule ospiti. Il vaccino fa sì che la proteina spike sia espressa dalle cellule delle persone vaccinate, innescando una risposta immunitaria. Un approccio simile è usato dalla società farmaceutica statunitense Johnson & Johnson e dalla società biotecnologica britannico-svedese AstraZeneca.

Nel luglio 2020, l’Agenzia Italiana del Farmaco ha autorizzato una piccola sperimentazione di fase 1 del vaccino di ReiThera, sostenuta con 8 milioni di euro di finanziamenti pubblici. Lo studio ha coinvolto 90 volontari tra i 18 e gli 85 anni e ha mostrato che, quattro settimane dopo il vaccino, più del 97% delle persone aveva anticorpi ‘neutralizzanti’ — molecole del sistema immunitario che possono bloccare l'infezione — e cellule T che attivano altre risposte immunitarie. I volontari avevano accusato solo lievi effetti collaterali come mal di testa, stanchezza e dolore nel punto dell'iniezione.

I risultati, pubblicati in aprile sul server di preprint medRxiv, non sono ancora stati sottoposti a peer review. Tre ricercatrici non coinvolte nello studio hanno detto a Nature Italy che i risultati suggeriscono che il vaccino è sicuro e può indurre una risposta immunitaria simile a quella osservata con altri vaccini basati su vettori adenovirali. "È un buono studio", ha detto Akiko Iwasaki, un’immunologa della Yale University di New Haven, Connecticut, che studia le risposte immunitarie al virus SARS-CoV-2.

A marzo, ReiThera ha iniziato uno studio clinico di fase 2, condotto da 25 gruppi di ricerca in tutta Italia e che ha coinvolto più di 900 volontari. Secondo il comunicato rilasciato dall'azienda il 12 luglio, i risultati preliminari confermano ampiamente quelli della fase 1. Il vaccino ha indotto una risposta anticorpale in più del 93% dei volontari tre settimane dopo la prima dose, raggiungendo il 99% dopo la seconda dose. Non sono stati segnalati effetti collaterali gravi, fa sapere l'azienda.

I risultati sono "assolutamente incoraggianti", dice Antonio Cascio, direttore dell'unità di malattie tropicali e infettive del Policlinico Paolo Giaccone di Palermo, che guida uno dei gruppi di ricerca che ha condotto la sperimentazione.

Enrico Bucci, un biologo molecolare a capo di una società dedicata all'analisi dei dati scientifici a Samone, vicino a Torino, spiega che vorrebbe vedere dati dettagliati sull'età dei partecipanti alla sperimentazione e i livelli di anticorpi neutralizzanti suscitati. Nel preprint della fase 1, nota, i livelli erano paragonabili a quelli dei pazienti con COVID-19 lieve, ma inferiori a quelli dei pazienti con malattia grave. Poiché più alti sono i livelli di anticorpi neutralizzanti, più è probabile che una persona vaccinata sia protetta, secondo Bucci non è chiaro quanto sia efficace il vaccino.

ReiThera ha scritto in una e-mail a Nature Italy che il 19% dei partecipanti alla sperimentazione di fase 2 aveva più di 65 anni, e che il livello di anticorpi indotti dal loro vaccino è paragonabile a quello di un gruppo di riferimento che comprendeva sia casi ospedalizzati che lievi, analogamente a quanto riportato per i vaccini già approvati. L'azienda ha anche scritto che si aspetta di rilasciare un preprint con i dati consolidati tra settembre e ottobre.

Nel suo comunicato, ReiThera spiega che due comitati consultivi indipendenti hanno raccomandato di passare a uno studio avanzato di fase 3, che dovrebbe coinvolgere migliaia di volontari. Ma al momento non è chiaro come questa sperimentazione possa essere finanziata.

A maggio, mentre lo studio di fase 2 era in corso, la Corte dei Conti — che controlla la spesa pubblica — ha respinto un precedente accordo tra il Ministero dello Sviluppo Economico italiano (MISE), l'agenzia statale di investimenti Invitalia e ReiThera, secondo il quale l'azienda avrebbe dovuto ricevere 49 milioni di euro per gli studi clinici di fase avanzata e per espandere la sua capacità produttiva. La Corte dei Conti ha criticato il fatto che l'investimento non si limitasse ad attività strettamente legate allo sviluppo del vaccino, ma includesse l'acquisto della sede dell'azienda.

Dopo la sentenza, il MISE ha comunicato che avrebbe cercato altri modi per contribuire al progetto di ReiThera, ma nessuna soluzione è stata ancora annunciata. Alcuni fondi potrebbero arrivare da Enea Tech e Biomedical, una nuova fondazione creata dal MISE per investire in start-up e tecnologie emergenti, con un budget di 900 milioni di euro.

"Al momento non abbiamo nessuna informazione sulla fase 3", dice Sergio Lo Caputo, direttore dell'unità di malattie infettive del Policlinico Riuniti di Foggia, il cui team ha partecipato allo studio di fase 2. “Le interlocuzioni con le istituzioni italiane sono tuttora in corso”, ci ha scritto l'azienda nella sua e-mail. Il MISE non ha risposto alla richiesta di commento di Nature Italy.

Se ReiThera otterrà il finanziamento, svolgere gli studi di fase avanzata potrebbe rivelarsi difficile. L'azienda ha annunciato che confronterà il suo vaccino con uno dei vaccini a vettore adenovirale che sono già stati approvati. Poiché il numero di casi di COVID-19 sta diminuendo nei paesi con accesso a vaccini efficaci, la fase 3 potrebbe richiedere più tempo o un numero maggiore di partecipanti rispetto alle sperimentazioni di vaccini precedenti.

Un'opzione sarebbe quella di fare gli studi in paesi dove la circolazione del virus è alta e l'immunizzazione ancora bassa, dice Stefano Milleri, direttore medico scientifico del Centro Ricerche Cliniche di Verona, che ha partecipato sia alla fase 1 che alla fase 2 di ReiThera. Reithera ha scritto a Nature Italy che “uno studio di fattibilità consentirà di scegliere i paesi più adeguati dove svolgere lo studio di fase 3” e che vi sono “manifestazioni d’interesse da parte di diversi paesi extraeuropei”.

Se approvato, il vaccino potrebbe arrivare sul mercato quando la maggior parte della popolazione sarà già vaccinata, almeno in molti paesi. L'azienda ha scritto a Nature Italy che "avrebbe certamente senso" usarlo per richiami successivi, per mantenere l'efficacia contro le nuove varianti. Ma diversi paesi hanno limitato o sospeso l’uso di due vaccini basati su vettori adenovirali (AstraZeneca e Johnson & Johnson) citando la possibilità che possano essere collegati a rari eventi cardiovascolari. Con molte persone che esitano a vaccinarsi in generale, potrebbe essere difficile convincerle a usare un vaccino a vettore adenovirale, spiega Antonella Viola, un’immunologa dell'Università di Padova. E l'uso della tecnologia ad adenovirus per i richiami contro le nuove varianti sarebbe comunque problematica, spiega. Dopo un vaccino COVID-19 a base di adenovirus, le persone sviluppano una risposta immunitaria non solo contro la proteina spike, ma anche contro il vettore virale stesso, rendendo il vaccino meno efficace dopo ripetute iniezioni.

L'ex direttore dell'Agenzia Italiana del Farmaco Luca Pani nota che il vaccino di ReiThera dovrebbe competere con i vaccini a mRNA, che non usano un altro virus come vettore e permettono aggiornamenti rapidi quando emergono nuove varianti. Tuttavia, i vaccini a mRNA sono più costosi e meno stabili a temperatura ambiente di quelli basati su adenovirus, rendendo difficile la distribuzione e la conservazione. Il vaccino di ReiThera potrebbe aiutare ad aumentare le vaccinazioni nei paesi a basso e medio reddito, dice Pani.

doi: https://doi.org/10.1038/d43978-021-00090-x

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