Jessica Thibaud, doctorante à l'université de Stellenbosch en Afrique du Sud.Crédit : Morgan Morris
Les scientifiques à la recherche de la prochaine grande avancée dans le traitement du paludisme ont de nombreuses pistes à explorer, avec des milliers de composés chimiques antipaludiques potentiels à étudier.Jessica Thibaud, doctorante à l'université de Stellenbosch en Afrique du Sud, fait partie des chercheurs de plus en plus nombreux à se tourner vers l'IA et l'apprentissage automatique. Elle développe un modèle informatique qui aiderait les chercheurs à cribler de grandes quantités de composés possibles et à identifier ceux qui sont les plus susceptibles de convenir à leur approche spécifique de la lutte contre le paludisme.
Pour un modèle prototype, Jessica Thibaud étudie des composés capables de court-circuiter une enzyme connue sous le nom de Plasmodium falciparum cGMP-Dependent Protein Kinase (PfPKG). La PfPKG joue un rôle régulateur important dans le cycle de vie du parasite responsable du paludisme, Plasmodium falciparum.
Il s'agit de la plus mortelle des quatre espèces de Plasmodium connues pour provoquer le paludisme chez l'homme par la piqûre d'un moustique anophèle femelle. Cette espèce est responsable de la grande majorité des cas de paludisme et des décès en Afrique subsaharienne. Si l'on inhibe la fonction de cette enzyme, le développement du parasite est contrarié. « C'est une cible intéressante car elle est résistante à la résistance », explique Thibaud, citant une étude réalisée en 2020 selon laquelle la protéine kinase dépendante du GMPc (PKG) est "réfractaire à la résistance". Les chercheurs ont conclu que bien que le parasite soit capable d'acquérir une résistance aux médicaments qui inhibent la PKG par d'autres moyens, l'enzyme PKG elle-même n'a jamais muté. "C'est ce qui en fait une cible si prometteuse pour la découverte de médicaments", explique-t-elle.
Pour élaborer son modèle informatique, Jessica Thibaud a commencé par télécharger une poignée de bibliothèques "virtuelles" et a étudié les composés de chacune d'elles à l'aide d'une technique d'apprentissage automatique connue sous le nom d'analyse en composantes principales (ACP). L'ACP est capable de cribler de grands ensembles de données, en réduisant de grandes quantités de variables à des quantités plus faciles à gérer, tout en ne perdant pas trop de la richesse ou de la variance originale de l'ensemble de données.
Cela lui a permis, ainsi qu'à son collaborateur Dirkie Myburgh, alors étudiant en doctorat à Stellenbosch, de développer une carte en 2D de l'"espace chimique" antiplasmodium, c'est-à-dire un nuage de molécules prometteuses. Les molécules les plus prometteuses sont ensuite mises en évidence visuellement."Ce que nous prédisons, c'est que la probabilité d'identifier un inhibiteur de notre cible - PfPKG - est beaucoup plus élevée lorsque nous sélectionnons des composés dans la région que nous avons identifiée comme étant une région d'enrichissement, plutôt que d'aller quelque part au hasard sur la carte", explique J. Thibaud.
Ce processus a permis de réduire les bibliothèques initiales de quelque 50 000 composés à un peu plus de 6 000. "Mais nous ne pouvons pas acheter 6 000 composés", précise J. Thibaud. À titre de comparaison, l'achat récent de 10 composés, à raison d'environ 5 mg chacun, a coûté près de1 300 $US.
Pour ramener le nombre de 6 000 à un niveau plus raisonnable, M. Thibaud a recherché des molécules capables de s'arrimer à l'enzyme et de la bloquer au niveau de son site de liaison à l'ATP. L'ATP est essentiel au stockage et au transfert de l'énergie dans les cellules. "Si une molécule différente vient bloquer ce site, l'enzyme ne peut plus remplir ses fonctions et le cycle de vie du parasite est interrompu", explique J. Thibaud.
Elle a réussi à réduire les 6 000 composés à environ 500 avant de les passer en revue manuellement.
Cet exercice a réduit le nombre de composés à 41, y compris des composés inactifs qui serviraient de contrôles négatifs pour valider son modèle. D'autres tests enzymatiques sont menés par le Centre Holistique de Découverte et de Développement de Médicaments (H3D) de l'université du Cap.
Ces tests ont d’ores et déjà révélé trois composés ayant une bonne activité contre l'enzyme PfPKG. (Jusqu'à la publication de l’article, ces composés ne peuvent être nommés). Au moins deux d'entre eux sont des médicaments anticancéreux actuellement approuvés par la FDA.
"Je m'intéresse beaucoup à la réaffectation des médicaments, c'est-à-dire aux médicaments existants qui traitent d'autres maladies, mais qui peuvent aussi être appliqués au paludisme", explique J. Thibaud.
Il s'agit essentiellement d'une approche visant à réduire les coûts, explique-t-elle. "S'il s'agit d'un médicament existant, toutes les études de toxicité, de solubilité et de dosage ont déjà été réalisées.
L'adaptation au paludisme, par exemple, peut nécessiter "simplement" une modification de la posologie. Il s'agit là de pistes qui devront être explorées dans le cadre de recherches plus approfondies.
Explorer d'autres composés
La chercheuse espère que son modèle d'apprentissage automatique permettra d'identifier des composés susceptibles d'atteindre plusieurs cibles dans le parasite et de perturber ainsi plusieurs voies pathologiques, une approche connue sous le nom de polypharmacologie.
La littérature suggère que certains combinaisons de composés pourraient avoir un impact à la fois sur le fonctionnement de PfPKG et sur la formation de l'hémozoïne, explique-t-elle. L'hémozoïne est un déchet formé par ce que l'on appelle la "voie de détoxification de l'hème" au cours du cycle sanguin du parasite, c'est-à-dire la croissance de couvées successives de parasites à l'intérieur des globules rouges. La production d'hémozoïne est essentielle pour les parasites du paludisme car elle les protège d'une accumulation de molécules connues sous le nom d'hème libre, qui sont toxiques pour les parasites.
