Bien que le premier cas clinique de drépanocytose ait été décrit il y a 111 ans, les progrès en matière de développement de médicaments ont été lents. Seuls deux médicaments ont été approuvés aux États-Unis et en Europe : l'hydroxyurée (HU) il y a 20 ans, et le crizanlizumab plus récemment. Seule l'HU est disponible dans les pays africains. L'acceptation clinique limitée de ces médicaments incite à développer d’autres thérapies.
La drépanocytose est le résultat de la substitution d'un seul nucléotide dans le gène qui code pour une protéine impliquée dans la production d'hémoglobine (Hb) - la protéine qui constitue 70% des globules rouges et transporte l'oxygène vers tous les organes. Dans la drépanocytose, l'Hb anormale, falsifiée (HbS), a tendance à se polymériser dans les globules rouges. Ce processus entraîne une déformation des cellules qui prennent une forme de faucille. Ces cellules sont le plus souvent détruites, ce qui entraîne une anémie. En outre, les globules rouges falciformes ont tendance à obstruer les vaisseaux sanguins, ce qui entraîne des lésions de plusieurs organes. En Afrique, au moins 50 % des enfants atteints de drépanocytose non traitée meurent avant l'âge de 5 ans.
Comme elle est causée par une mutation ponctuelle unique, la drépanocytose est une cible idéale pour la thérapie génique. La recherche en génomique permet d'accélérer le développement de thérapies curatives pour cette maladie de deux manières principales. La première consiste à explorer l’héritabilité manquante de l'hémoglobine fœtale (HbF) en Afrique : actuellement, 80 % des variants responsables de l'héritabilité de l'HbF n'ont pas encore été identifiés. Chez le foetus, l'HbF est la forme dominante de l'hémoglobine. Après la naissance, le taux d'HbF diminue à mesure que l'hémoglobine A adulte (HbA) la remplace.
Le mécanisme qui contrôle le passage de l'HbF à l'HbA dépend de variations spécifiques dans quelques gènes. Étant donné que la présence d'HbF dans les globules rouges bloque la polymérisation de l'HbS, les interventions qui permettent aux personnes atteintes de la maladie de continuer à produire de l'HbF peuvent se traduire par une espérance de vie plus longue. La façon la plus courante de promouvoir la production d'HbF est de bloquer les protéines qui inhibent l'expression de l'HbF. L'une de ces options est l'inhibition du gène qui code pour la protéine BCL11A, laquelle module le passage de l'HbF à l'HbA à la naissance1.
Les variantes déjà identifiées dans les loci modulant l'HbF (par exemple, dans BCL11A) n'expliquent toutefois pas plus de 20 % environ des taux d'HbF chez les personnes africaines atteintes de drépanocytose2, contre jusqu'à 50 % de la variation de l'HbF chez les Européens - peut-être parce que d'autres loci ou variations contrôlant l'HbF restent à découvrir chez les Africains. Les études d'association pangénomique (GWAS) qui ont découvert des modulateurs connus de l'HbF, tels que BCL11A, ont été réalisées dans des populations d'ascendance européenne3. Ces études ont utilisé des réseaux GWAS conçus pour cette population et n'ont donc pas nécessairement tenu compte de la grande diversité génétique de l'Afrique.
Bien que les personnes d'ascendance africaine ne représentent qu'environ 2,5 % des participants aux études d'association pangénomique dans le monde, elles sont à l'origine de près de 8 % des associations de traits phénotypiques et de maladies4. Les rendements élevés des GWAS dans les quelques études qui ont inclus des Africains sont dus à la grande diversité génétique de ce groupe, la plus ancienne des populations de l'humanité. Avec plus de 300 000 ans d'histoire de l'évolution du génome humain chez les Africains, et seulement un petit groupe d'individus ayant quitté l'Afrique (les ancêtres des Européens et des Asiatiques actuels), la plupart des variations du génome humain sont restées sur place. Par conséquent, des millions de variantes génétiques, dont certaines doivent encore être caractérisées, se produisent plus ou moins fréquemment chez les Africains ou sont spécifiques à cette population - ce qui facilite l'identification détaillée des variantes génétiques pour les associations de maladies ou de traits phénotypiques. En effet, les recherches visant à découvrir l'héritabilité manquante des loci favorisant l'HbF dans les populations d'ascendance africaine pourraient fournir des cibles médicamenteuses pour favoriser efficacement l'HbF.
La deuxième approche génétique du traitement de la drépanocytose fait appel à l'ARN. De petits ARNs non codants appelés microARNs (miRNAs) empêchent la production de protéines en se liant à la machinerie de transcription de la cellule. Ils pourraient être utilisés pour cibler l'ensemble de la voie de production de l'HbF - en particulier pour supprimer l'expression des protéines inhibitrices de l'HbF, telles que BCL11A - ce qui aurait un effet beaucoup plus important que de cibler un seul gène. Des recherches pour identifier un plus grand nombre de microARNs candidats agissant sur la production d'HbF constitueront une voie prometteuse pour de futurs traitements de la drépanocytose mimant la production d'HbF induite par l'HU5. La médiation de la production d'HbA ou d'HbF par l'injection d'ARN messager, un procédé utilisé dans les vaccins COVID-19, pourrait fournir une autre technique basée sur l'ARN pour le traitement de la drépanocytose.
Bien que le succès et l'équitabilité de ces recherches génomiques soient discutables, nous pouvons être encouragés par le développement plus rapide que prévu du vaccin COVID-19. Ces recherches devraient être accompagnées par un dispositif, supervisé par des agences internationales telles que l'Organisation mondiale de la santé, afin de garantir que leurs bénéfices soient équitablement répartis, grâce à la création de centres d'excellence pour le traitement de la drépanocytose - en particulier en Afrique. La responsabilité incombera également aux organismes de financement, tels que l'initiative Cure Sickle Cell Disease des National Institutes of Health (NIH) des États-Unis. Ces travaux pourraient servir de modèle pour le développement de thérapies pour d'autres maladies monogéniques. Le moment est venu de lancer un ambitieux programme mondial de recherche en génomique afin de découvrir davantage de clés génomiques pour le traitement de la drépanocytose.
Cet article fait partie de Nature Outlook: La drépanocytose, un supplément indépendant sur le plan éditorial, produit avec le soutien financier de tiers. A propos de ce contenu.
