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Un'immagine al microscopio di cellule di tumore al seno resistenti alle terapie. Callista Images/ Image Source/ Getty Images.
Un gruppo di ricerca italiano ha descritto come una proteina rende le cellule tumorali resistenti alla radio e alla chemioterapia. Ha inoltre dimostrato che questa proteina è il bersaglio di un farmaco attualmente in fase di sperimentazione clinica, che potrebbe aiutare a uccidere le cellule tumorali senza essere troppo tossico per i tessuti sani.
Il DNA delle cellule è continuamente attaccato da diversi tipi di fattori endogeni e ambientali. Una proteina chiamata Rad51 lo protegge dai danni, costituendo dei filamenti che si avvolgono attorno alla doppia elica come una guaina attorno a un cavo elettrico. Le proteine Brca1 e Brca2 catalizzano i filamenti di Rad51 e sono necessarie per preservare il DNA.
Circa il 70% di tutte le cellule tumorali hanno un difetto su Brca1/2 , quindi non hanno la guaina Rad51 a proteggere il DNA, cosa che lo rende più vulnerabile alle mutazioni. Ogni lesione apre un varco nella doppia elica. Durante la replicazione del DNA, come meccanismo di controllo per evitare mutazioni pericolose, un enzima chiamato Mre11 distrugge i filamenti di DNA che presentano lacune aperte.
È qui che entra in gioco la proteina appena descritta. Nelle cellule tumorali la polimerasi theta, o Pol theta, antagonizza Mre11 rattaccando in modo grossolano i filamenti rotti. "Favorisce le mutazioni pericolose perché la sua azione permette la replicazione del DNA danneggiato", spiega l'oncologo Vincenzo Costanzo, responsabile del Laboratorio di Metabolismo del DNA presso l'Istituto di Oncologia Molecolare IFOM di Milano e autore senior dello studio.
La polimerasi theta è abbondantemente espressa nelle cellule tumorali carenti di Brca1/2 e le rende resistenti alla radio e alla chemioterapia, perché riempie i vuoti aperti nel loro DNA da farmaci e radiazioni. "È scarsamente espressa nelle cellule sane", spiega Costanzo.
I ricercatori italiani hanno coltivato cellule tumorali con deficit di Brca e hanno testato su di esse una molecola che blocca l'azione di Pol theta, constatando che le cellule morivano. L'inibitore utilizzato è un analogo di un nuovo farmaco, chiamato ART4215 e attualmente in fase di sperimentazione clinica 1 e 2 in Europa e negli Stati Uniti su pazienti con tumore al seno caratterizzato da mutazioni di Brca. È stato sviluppato prima che gli scienziati italiani facessero la loro scoperta, e la ricerca del gruppo di Costanzo fa luce sul suo meccanismo d'azione. "È molto promettente perché induce la morte solo nelle cellule tumorali che esprimono Pol theta", afferma Costanzo. "Risparmia le cellule sane, quindi è minimamente tossico".
A seconda dei risultati degli studi – che arriveranno tra alcuni anni - i medici potrebbero utilizzare il nuovo farmaco come adiuvante dopo la radio o la chemioterapia, per uccidere le cellule tumorali resistenti che eventualmente sono sopravvissute al trattamento primario, oppure potrebbero usarlo come adiuvante, per ridurre il tumore prima dell'intervento chirurgico.
